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β-內酰胺酶抑制劑抗生素市場分析

查閱近幾年來全球各類別處方藥的銷售排行榜,抗菌藥早已被抗腫瘤藥物、抗高血壓及糖尿病藥物等遠遠拋到了后面,并且暢銷藥排行榜中也早已不見抗菌藥的身影。本世紀以來,在抗生素市場表現最好的公司是輝瑞,而銷售最好的產品也是輝瑞的阿奇霉素,2005年其銷售達到峰值的20.25億美元。

作為抗生素種類中的老大,β-內酰胺類抗生素自青霉素上市以來得到了巨大的發展, 但隨之而來的耐藥性給人類帶來了無限的煩惱。為解決細菌產酶耐藥問題,人們想方設法采取手段解決問題,其中之一就是開發出β-內酰胺酶抑制劑。β-內酰胺酶由于能使一些藥物β-內酰胺環水解而失活,導致病原菌對β-內酰胺類抗生素(如青霉素類、頭孢菌素類)產生耐藥。而β-內酰胺酶抑制劑能與細菌產生的酶結合并使之滅活,因而能減少藥物產生耐藥性,并提高抗生素的療效。自第一個β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸于1976年被發現以來,β-內酰胺酶抑制劑為人類做出了巨大的貢獻,也成就了自己。進入本世紀,在抗生素漸漸被漠視的時代,葛蘭素的阿莫西林/克拉維酸鉀和惠氏的哌拉西林/他唑巴坦等依然交出了靚麗的成績,銷售均曾超出過年銷售十億美元這個重磅藥的門檻。

雖然β-內酰胺酶抑制劑自批準上市以來,為抗生素市場帶來了無限的前景,但到目前為止也僅有數種此類酶抑制劑獲批,他們是上市多年的克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦,以及非β-內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑阿維巴坦(Avibactam)。2015年2月15日FDA批準了阿維巴坦與頭孢他啶的組合藥物AVYCAZ,它是獲得FDA優先審評的新分子實體。時隔多年再次批準新一代β-內酰胺酶抑制劑的組合抗生素,為市場帶來了潛在的引爆點。原因很簡單,此類酶抑制劑與抗生素可以進行多種組合,在增強抗生素療效的同時,也增加了市場種類的多樣性。

表1 美國獲批的主流內酰胺酶抑制劑組合藥物的情況

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在我國,制藥企業將β-內酰胺酶抑制劑與抗生素的組合早已應用得登峰造極,至于合理與否則見仁見智,但是它們的市場表現還是令人印象深刻的。米內網抗菌藥市場顯示,2014年銷售TOP10 的抗生素中有3個是組合抗生素,它們是排名第一的哌拉西林/他唑巴坦,排名第四的頭孢哌酮/舒巴坦,以及排名第八的頭孢哌酮/他唑巴坦,其份額占到了總市場的13.54%;并且在銷售前40的藥物中,有9個為組合藥物,其中與舒巴坦組合的藥物占4個,與他唑巴坦組合的有3個,與克拉維酸組合的占1個,另一個為其他。

哌拉西林/舒巴坦在2011年連續數年穩居TOP10榜單后,2012年開始被拋出了這個小集團,隨之而來的是哌拉西林/他唑巴坦的快速上位,至2012年登頂后,一直高居NO1的寶座,2014年其市場份額更是高達6.3%。

圖1 近年來較好的三個組合抗生素的市場銷售百分比

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說了半天β-內酰胺酶抑制劑與抗生素組合藥的優勢,那這些β-內酰胺酶抑制劑又是何方神圣,能把抗生素市場攪得熱火朝天呢。根據化學結構,β-內酰胺酶抑制劑主要包括含有β-內酰胺環結構和不含β-內酰胺環結構兩大類,克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦,均含有β-內酰胺環結構,其作用機制是與β-內酰胺酶形成非共價鍵Michaelis復合體,絲氨酸親核進攻酰胺鍵,β-內酰胺環開環,再經重排等使酶失活,自身結構也被破壞,故也稱為自殺性酶抑制劑或不可逆競爭性酶抑制劑。阿維巴坦則屬于不含β-內酰胺環結構的β-內酰胺酶抑制劑,它的作用機理與上述酶抑制劑有本質區別。其作用機制為β-內酰胺酶絲氨酸親核進攻阿維巴坦酰胺鍵,開環形成共價結合物,得酶-抑制劑復合體,為酶抑制形式,且不發生水解,再經環合形成內酰胺環又得阿維巴坦。親核進攻導致開環的速率遠遠大于環合,致使β-內酰胺酶基本處于抑制狀態。在此過程中,阿維巴坦自身結構可經逆反應恢復,因而具有長效的抑酶作用。雖然機制不同,但他們對于增強抗生素的療效以及對市場的影響則沒有本質的不同,下面我們聊一聊國內此類型制劑的詳細情況。

克拉維酸

克拉維酸是最早應用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑,其本身幾乎沒有抗菌活性,與抗生素聯合后,能顯著降低抗生素對某些病原菌的最小抑菌濃度(MIC值)。目前國內上市的品種有阿莫西林鈉/克拉維酸鉀與替卡西林/克拉維酸鉀兩種組合藥的方式,但是劑型就五花八門,有8種之多。除替卡西林/克拉維酸鉀組合因主藥的原因僅有粉針外,阿莫西林鈉/克拉維酸鉀就有片劑、粉針、顆粒劑、咀嚼片、分散片、膠囊及干混懸劑7種,除膠囊僅有1家生產外,其余劑型均為多家企業擁有,盈利能力存疑。而8個劑型的規格加在一起更是有令人咂舌的34個之多,雖然有些企業為招標便利等原因,有部分劑型申請了獨家規格,但是由于廠家實在太多利潤已經攤薄,企業也回天乏術。而替卡西林/克拉維酸鉀雖然只有3.2g和1.6g兩個規格,但是每個規格均有20多家企業生產,同樣盈利困難。目前在抗生素銷售TOP40中,阿莫西林鈉/克拉維酸鉀銷量排名第36,替卡西林/克拉維酸鉀則沒有進入40強。

舒巴坦

舒巴坦于1978年首次合成,其抑制β-內酰胺酶的作用類似于克拉維酸,效能稍低,但穩定性比克拉維酸好,與多種抗生素有協同作用。它也是國內組合藥方式品種最多的酶抑制劑。目前舒巴坦分別與哌拉西林、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、美洛西林、氨芐西林、阿莫西林7種抗生素有組合藥的品種上市,除阿莫西林/舒巴坦兼有咀嚼片和膠囊外,均為注射劑。而在高達570多條獲批的上述注射劑生產批文中,又以頭孢哌酮/舒巴坦的批文最多,高達391條。常識告訴我們,這樣的批文數應該沒有市場利潤了,但樣本醫院的數據明明白白顯示其2014年銷售排名在抗生素中占第四位,原因歸結于輝瑞產品的強勢回歸,2011年輝瑞的產品申請了單獨定價,由此帶領該品種一路狂奔,由2011年份額在前十開外到2014年的第四,輝瑞的產品貢獻最大,同時輝瑞也成為最大的受益者,在同類產品中其市場份額得到了快速提升,直至2014年的95.02%。但是日前,發改委等部門發出的《關于推進藥品價格改革意見的通知》,將取消絕大部分藥品的政府定價,這一規定將對上述藥物銷售有何影響以及影響到什么程度還有待于觀察。


               圖2 近年來輝瑞頭孢哌酮/舒巴坦粉針市場占有率情況

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他唑巴坦

他唑巴坦于1980年被合成,是在舒巴坦結構的基礎上增加了一個三氮唑環,最早上市的組合制劑是哌拉西林/他唑巴坦。目前我國已有的品種為哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/他唑巴坦、頭孢他啶/他唑巴坦、頭孢曲松/他唑巴坦4個品種。鑒于哌拉西林/他唑巴坦的年代早及名氣大,生產企業也較多,特別是規格為8:1的生產廠家有幾十家,但從市場來看,國內幾家大型抗生素企業起到了頂梁柱的作用,其中華北制藥、珠海聯邦制藥及山東齊魯制藥的市場份額占據了半壁江山,在與外企的爭奪戰中沒有失分。

阿維巴坦

阿維巴坦是瑞士Novexel公司研究多年的β-內酰胺酶抑制劑,其以NXL-104命名的化合物在研究階段就引起了人們的巨大關注。頭孢他啶及頭孢他啶/阿維巴坦由CEREXA INC研發成功,2007年CEREXA被森林實驗室(Forest Lab)并購為其子公司,2014年阿特維斯耗資250億美元收購Forest Lab。目前Avycaz為阿特維斯所擁有,正因為如此,阿特維斯手握了一支能與默沙東抗生素新藥Zerbaxa相抗衡的武器。Zerbaxa是由Ceftolozane與他唑巴坦組合的藥物,本為Cubist所有,后被默沙東并購所得,業界預測,Zerbaxa的年銷售峰值將超過10億美元。毫無疑問Avycaz未來成為重磅炸彈的幾率也非常大。

目前隨著一些國家鼓勵新抗生素研發的激勵措施陸續出臺,各大制藥巨頭都有了新動作,抗生素市場有了一些回暖的跡象。隨著含有阿維巴坦的復方制劑的上市,又一輪的開發熱潮正在聚集。作為我們的企業,不應抱有市場這么大我想來看看的心理,而應根據自己產品線的情況謹慎而行,因為上述組合抗生素的市場規律告訴我們,即使你費盡心機擠進來,卻發現對你來說,這并不是一間看得見風景的房間。

文章出處:http://www.menet.com.cn/Articles/IEconomy/201505/20150515090428428_124560.shtml

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